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性分化疾患:遺伝学、病理学、精神心理学的性分化:要約 

性分化疾患:遺伝学、病理学、精神心理学的性分化:要約


DSDs: genetics, underlying pathologies and psychosexual differentiation.
性分化疾患(DSD):遺伝学、基礎になる病理学と精神心理学的性分化
性分化疾患:遺伝学、病理学、精神心理学的性分化(短縮タイトル)


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25091731
Arboleda VA, Sandberg DE, Vilain E.
Nat Rev Endocrinol. 2014 Oct;10(10):603-15.


要約


哺乳類の性決定はユニークな過程で行われます、そこでは単一の器官、すなわち双方向性の機能をもつ性腺が、発達の上でスイッチを起こし、それが精巣か卵巣への分化を推進します。


この複雑な遺伝的過程の波乱が、人間の発達で起こると、性分化疾患(disorders of sex development (DSDs複数))で表されます。


性発達は、2つの区別されるプロセスに分けられます:1)性決定、そこでは双機能性腺が、精巣あるいは卵巣を形作る事です、それから2)性分化です、そこでは十分形作られた精巣あるいは卵巣から、局所およびホルモン因子を分泌し、体内および体外の生殖器(内生殖器、外陰部)への分化を促します、そして性腺以外の組織の分化もそうです(それには、脳も含まれます)。


DSDは、たくさんの遺伝的病変で起きえます、それは、性腺疾患スペクトラムで現れるか(性腺異型性から、卵巣精巣ovotestisなど)、あるいは軽症の外陰部病変で現れます(軽症の尿道下裂、クリトリス肥大から、曖昧で区別のつかない外陰部)の表現型です。


DSDに関連する、身体的、医学的示唆が、家族に直面します、病気に罹っている新生児に決断を迫られる事です、例えば養育のジェンダーでいくか、陰部手術を行うか、更なる懸念として、子供の精神性的発達や、後になって個人的な望みなどです。


このレビューで、私たちは次の事を考察します、人の性決定の基礎になる遺伝学、それは集まりつつあるデータ、DSDの遺伝的分類に焦点を当てます、そしてDSD個人のジェンダー発達と同一性にまつわる問題を考慮します。


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哺乳類の脳の性分化におけるSRYのエピジェネティックな遺伝子調節: 2-2)SRYと、性決定 

哺乳類の脳の性分化におけるSRYのエピジェネティックな遺伝子調節: 2-2)SRYと、性決定


The Potential Role of SRY in Epigenetic Gene Regulation During Brain Sexual
Differentiation in Mammals.
エピジェネティックな遺伝子調節におけるSRYの下記における潜在的役割,つまり哺乳類の脳の性分化の過程です
哺乳類の脳の性分化におけるSRYのエピジェネティックな遺伝子調節(短縮タイトル)

Adv Genet. 2014;86:135-65.


Sekido Ryohei


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25172349


要約 http://morisitaazami.blog.fc2.com/blog-entry-586.html
1-1)背景 http://morisitaazami.blog.fc2.com/blog-entry-600.html
1-2)背景 http://morisitaazami.blog.fc2.com/blog-entry-601.html
2-1)SRYと、性決定 http://morisitaazami.blog.fc2.com/blog-entry-602.html


「専門用語に、一部に関して敢えて、英語表記にしています。
日本語にすると、検索不能になるからです。」


2-2)SRYと、性決定


NS5A1/SF1は、低レベルのSox9の発現を開始します、それは両方の性でTESCOを介してです。
男性では、TESCOの活性は、NS5A1/SF1によってアップレギュレートされ、SRY活性に対して共同してです。


セルトリ細胞でのSox9の発現は、SRY発現が止まった後も続きます、この事は、何らかの維持機構の存在を示唆します。
実際、SOX9のレベルは、いったん、ある発現のレベルに達すると、自己の発現がオートレギュレートされます、それはTESCOエレメントにおいてSRYの役割をSOX9が置換する事によってです。


オートレギュレーションに加えて、SOX9の発現の維持は2つは、その他のフィードバック・ループにより行われます、すなわちプロスタグランディンD2(PGD2)と、繊維芽細胞増殖因子9(FGF9)です。


前者では、SOX9が直接に、プロスタグランディンD合成酵素(Ptgds)の発現を刺激し、PGD2の産生になります。
PGD2の、オートクライン and/or パラクライン機能は、SOX9蛋白の核への移動を促進します。


SOX9は、FGF9の発現に必要で、それに交代に、FGFRを介するFGF9の信号が、Sox9発現に、フィードバックループを確立することで維持されます。
ーーーーーーーーーーーーーーー


精巣の発達は、優性のSryの活性により引き金を引かれますが、卵巣の発達は、受動的な、「デフォールト」な経路と考えられます。


しかしながら、この概念は現在の、XX個人に機能を失う変異で、起こる性逆転に矛盾します、XY個人では、機能を獲得する遺伝子、例えば、Wnt4、β-catenin、R-spondin1、Fox12です。


この証拠は、卵巣の発達は、精巣発達経路の能動的抑制による事を、示唆します。
惑わせることは、Foxl2を成熟したメスのマウスから消滅させると、卵巣が精巣に分化します、条件はタモキシフェンで誘導されたCreERT-loxPのシステムをコントロール下において、そしてその時、SOX9-陽性セルトリ細胞は、ライディッヒ様細胞に見え、テストステロンを分泌するようです。


FoxL2は直接、TESCOに結合し、顆粒膜細胞のエンハンサー活性を抑制するので、Sox9発現が、成熟したXXマウスで、Foxl2の消滅による減少する事は、体細胞での性のリプログラムが起きます。
一方、反対の方向のトランス分化(精巣から卵巣)は、Dmrt1を、成熟したマウスのセルトリ細胞で消滅させると、起きます。


これらの結果は、長く続いた、哺乳類の性は、胎児期に決定されたら、不可逆的であると言うドグマへの挑戦です。


哺乳類の脳の性分化におけるSRYのエピジェネティックな遺伝子調節: 2-1)SRYと、性決定 

哺乳類の脳の性分化におけるSRYのエピジェネティックな遺伝子調節: 2-1)SRYと、性決定


The Potential Role of SRY in Epigenetic Gene Regulation During Brain Sexual
Differentiation in Mammals.
エピジェネティックな遺伝子調節におけるSRYの下記における潜在的役割,つまり哺乳類の脳の性分化の過程です
哺乳類の脳の性分化におけるSRYのエピジェネティックな遺伝子調節(短縮タイトル)



Adv Genet. 2014;86:135-65.

Sekido Ryohei

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25172349


要約 http://morisitaazami.blog.fc2.com/blog-entry-586.html
1-1)背景 http://morisitaazami.blog.fc2.com/blog-entry-600.html
1-2)背景 http://morisitaazami.blog.fc2.com/blog-entry-601.html


「専門用語に、一部に関して敢えて、英語表記にしています。
日本語にすると、検索不能になるからです。」

2)SRYと、性決定

性決定の本質的出来事は、初期の双方向可能性(中立)の性腺が、精巣や卵巣に、胎生で分化することです。
中立の性腺は、種々の細胞からなっていて、特に、細胞の前駆体をサポートしたり、ステロイド産生細胞の前駆体、性腺細胞原器などです。

SRY/sryは、男性をサポートする細胞の前駆体だけで発現され、それを精巣のセルトリ細胞に分化させます、そうでなければ卵巣の顆粒細胞になっていました。

マウスでは、SRYの発現は短い時間幅で、11.0から12.5dpc(性交からの日数)でした。


Sryの発現のタイミイングが、遅れると、双方向可能性の性腺が、精巣より卵巣の方へ分化してしまいます。

セルトリ細胞の分化は、もはや促進されません、それはSryが、時間幅の後に、XX性腺のトランスジーンから、誤って発現された場合です。
ーーーーーーーーーーーーーーーーーーーーー

いくつかのSRYの標的遺伝子が、セルトリ細胞系列で同定されています。
Sox9が特に重要な遺伝子で、機能を獲得する突然変異と、機能を失う突然変異の両方が、Sryに似るからです:前者は、XY male to femaleの性逆転を発現します、そして、後者は、XX, female to maleの性逆転になります。

マウスでは、Sox9発現は、オスとメスの両方に中立の性腺を開始し、オスの場合は直ちにアップレギュレーションが、SRY発現の始まり後、起きます、一方、メスではダウンレギュレーションされます。

Sox9の精巣特異的エンハンサー(TES)あるいは、そのコアエレメント(TESCO)は、この発現パターンにの関係するプロモータの約14kb上流に位置します。
TES/TESCOは、複数の、SRY/SOX因子の結合部位を含みます、そして孤児の核受容体のNR5A1の結合部位があります、それはステロイド産生因子1(SF-1)とも、かって呼ばれていました。


哺乳類の脳の性分化におけるSRYのエピジェネティックな遺伝子調節: 1-2)背景 


哺乳類の脳の性分化におけるSRYのエピジェネティックな遺伝子調節: 1-2)背景


The Potential Role of SRY in Epigenetic Gene Regulation During Brain Sexual
Differentiation in Mammals.
エピジェネティックな遺伝子調節におけるSRYの下記における潜在的役割,つまり哺乳類の脳の性分化の過程です
哺乳類の脳の性分化におけるSRYのエピジェネティックな遺伝子調節(短縮タイトル)


Adv Genet. 2014;86:135-65.


Sekido Ryohei


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25172349


要約 http://morisitaazami.blog.fc2.com/blog-entry-586.html
1-1)背景 http://morisitaazami.blog.fc2.com/blog-entry-600.html


「専門用語に、一部に関して敢えて、英語表記にしています。
日本語にすると、検索不能になるからです。」


1-2)背景


SRY/Sryは転写因子をコードしています、それにはHMG boxドメインを、持ちます。
SRYホモログは、多くの哺乳類から分離されています、しかし、核酸配列と、アミノ酸配列に関する全体の保存性は少ないものでした、例外はHMG boxでした。


SRYの分子的機能は、げっ歯類の精巣の転写活性としてはよく記載されていますが、特別のtransactivationドメインは欠いています。


SRYは、直接、その下流の標的遺伝子の発現を活性化します、たとえば、Sox9、Cbln4, Pod1(Tcf21/bHLHa23/capuslin/epicardin),  NT3 or NTF3です。


とくに、Sox9の発現は、精巣の発達に重要で、Sox9は、精巣形成における種々の出来事のキーファクターになっているからです。


Sox9の調節異常は、性逆転の結果になります。
ーーーーーーーーーーーーーーーーーー


SRYの転写活性因子としての役割以外に、種々のSRY活性が,提唱されてきました:
SRYは、次のように作用します:


1)抗精巣遺伝子のrepressorとして
2)DNA二重らせんに結合する、architectural factorとして
3)gene silencing complex のcofactorとして
4)pre-mRNAの splicing factor として。


さらに、Sry転写物自体が、ncRNAの調節因子として働くかもしれません。


かなりの大量の研究が、SRYの機能に迫っていますが、多くの研究は、性腺の性分化に焦点をあて、それらの活動は生体内で確認されていません、なぜなら個々のSRY活性の標的遺伝子が同定されていないのが、大部分の理由です。


SRYの機能が、精巣決定化だけでなく、他の組織での性分化に、必要であるかもしれません。


この章では、後半3つのSRYの役割に焦点をあてます、それはエピジェネティックな遺伝子調節をからみ、それはヒストン修飾、DNAメチル化、posttranscriptional RNA調節を含みました。


著者は、脳発達と、そのエピジェネティックな関わりにハイライトをあて、キーになる発見を要約します。


SRYが、エピジェネティックな遺伝子調節と、性的2型性の脳の形質の確立、を介在する、潜在的役割の可能性を考察しました。
脳の性分化におけるSryの役割の仮説も、また提供しましょう。


哺乳類の脳の性分化におけるSRYのエピジェネティックな遺伝子調節: 1-1)背景 

哺乳類の脳の性分化におけるSRYのエピジェネティックな遺伝子調節: 1-1)背景


The Potential Role of SRY in Epigenetic Gene Regulation During Brain Sexual
Differentiation in Mammals.
エピジェネティックな遺伝子調節におけるSRYの下記における潜在的役割,つまり哺乳類の脳の性分化の過程です
哺乳類の脳の性分化におけるSRYのエピジェネティックな遺伝子調節(短縮タイトル)


Adv Genet. 2014;86:135-65.


Sekido R.*

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25172349


要約 http://morisitaazami.blog.fc2.com/blog-entry-586.html


「このところ、身体関係*ばかり、訳して頭が腐ってきたので、久しぶりに、下記の要約をすすめ、ハードサイエンスの世界に入りましょう。


*身体関係の例:腸管膣形成外科的手技,合併症,性的機能
TS(GID)の内分泌治療:治療レシピ,結果,副作用
神経・血管を付けた有茎大腿皮弁による陰茎形成
レビュー:ホルモン投与によるMTFの乳房発達
MTFの豊胸術後の心理的,性的,身体的満足
生後2月でペニス焼却,7月で性別適合,女性として養育フォロー


本当に、その分野ばかり、たくさん訳していて自分でも呆れます。

こちらの方は、ずっと難しいので、知的好奇心を満たしてくれます。
専門用語に、一部は関して敢えて、英語表記にしています。
日本語にすると、検索不能になるからです。」




1-1)背景1


男女には、多くの生物学的、生理学差異があります。


性決定の機構は1940年台まで、未知でしたが、A. Jostが、ラビットを用い、子宮内の胎児から外科的に、摘出した実験で分かり始めました。
実験は、最初に、精巣が、男性の発達に、胎児期を通じて必要な事が分かりました、なぜなら去勢された胎児は、女性として発達したからです。

一方、細胞遺伝学的研究が1980年台と1990年台に行われ、性染色体が同定されました、すなわち、X染色体と、Y染色体です。
1959年、性逆転患者の核形が、ターナー症候群(XO女性)、クラインフェルター(XXY男性)が記載されました、それはY染色体が、優性な男性決定因子である事を示唆します。

この発見は、Jostの発見を強化し、Y染色体上に精巣決定因子(TDF人、Tdyマウス)の候補遺伝子の存在が示唆されました。
1990年に、SRYと、Sryが、TDF/Tdyとして、Y染色体に同定されました。
ーーーーーーーーーーーーーーー

精巣と卵巣は初期の性腺から、両能力性で発達します。
精巣は、SRYの作用でひとたび作られると、テストステロンを産生し、他の組織の男性化を引き起こします。


SRYの非存在で、無関係の性腺は卵巣に分化して、エストロゲンを分泌します。

性ステロイドホルモンは、特異的レセプターに結合し、それは循環系で特異的標的細胞に到達した時におきます。

ステロイドレセプターは転写因子で、それは核内受容体スーパーファミリーに属します。

リガンドと受容体複合物は、核内に移動して、性特異的遺伝子発現を促します。




長く、性ホルモンは、多くの組織で、性的2型性を起こす決定的因子と考えられてきました、それには脳も含まれます。

しかしながら、XX細胞と、XY細胞の差異に、遺伝的 and/or エピジェネティックな差異が、影響している可能性は除外できません。




いくつかの、Y染色体にリンクした遺伝子(SRY/Sryを含む)は、精巣だけでなく、その他の組織にも(脳を含む)、発現しているので、それらは性腺以外の組織の性分化に優性な役割を及ぼすかもしれません、それはSryが性腺の性分化に役割があるようにです。




*Sekido Ryohei
http://www.abdn.ac.uk/sms/people/profiles/rsekido


変な名前と思ったら日本人のようで,阪大を出ていた。




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